托法替尼(tofacitinib)

通用名称：托法替尼

商品名称：Tofacinix

全部名称：托法替尼, 托法替布,tofacitinib,Tofacinix,Tofanib,Tofaxen

适应症

本品用于不能耐受甲氨蝶呤或应用甲氨蝶吟效果不佳的中至重度活动性类风湿关节炎。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

枸橼酸托法替尼片：

1、推荐剂量为5mg，2次/日，口服。

2、本品可单用，也可与甲氨蝶呤等非生物类改善病情抗风湿药（DMARD）合用。

不良反应

1、最常见的感染为呼吸道感染，鼻明炎和尿路感染。

2、常见的严重感染包括肺炎、蜂窝织炎、带状疹、尿路感染。

3、常见的恶性肿瘤为肺癌、乳腺癌、胃癌、结直场癌、肾癌，前列腺癌，淋巴瘤、恶性黑色素瘤。

4、其他不良反应包括：

1）贫血、脱水、失眠、感觉异常、呼吸困难。

2）咳嗽、鼻窦充血、腹痛、消化不良、呕吐。

3）胃炎、恶心、脂肪肝、皮疹、红斑、瘙痒。

4）肌肉骨胳痛，关节痛、肌腱炎、关节肿大、发热、疲乏，外周水肿。

5、实验室检查常见淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、肝酶升高、血脂升高、肌酐升高。

禁忌

1、感染者禁用。

2、低蛋白血症（<9g/dL）患者禁用。

3、妊娠期妇女只有在益处大于对胎儿伤害的风险时方可使用。

4、动物实验本品可通过大鼠乳汁分泌，是否通过人类乳汁分泌尚未确定，哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

5、儿童的有效性尚未确定。

注意事项

1、本品不能用于感染的思者，包括局部感染。下列患者使用本品的利弊应事先充分考虑：

（1）有慢性或复发性感染的患者。

（2）有肺结核病史的患者。

（3）有严重或机会性感染病史的患者。

（4）曾经居住或旅行到过一些具有典型的地区性肺结核或真菌病流行地域的患者。

（5）处于有感染风险的环境中的患者在用药期间和用药完成后，都要对患者进行产密的感染观察，如果患者出现严重感染，机会性感染和败血症应立即停药，用药期间发生新的感染的患者，需要进行适合免疫力低下人群的及时和完整的诊断检查，并且在严密观察下采取适当的抗生素治疗。

2、使用本品前应排除结核感染，包括潜伏性或活动性结核感染。使用本品前应先治疗结核感染。

3、本品可导致病毒感染复发（如带状胞疹），对乙肝病毒的影响尚未确定，在开始本品治穿前应排除乙肝，内肝病毒感染。

4、临床试验中使用本品治疗的患者有发生非黑色素皮肤癌的报告，使用本品期间应定期进行皮肤检查。

5、临床试验中使用本品治疗的患者有发生胃肠穿孔的报告，应慎用于胃肠道穿孔风险高的患者（想室炎）。用药过程中应严密观察胃肠穿孔的症状和体征，以期早期发现6.本品治疗期间应定期监测血细胞计数，包括淋巴细胞，中性粒细胞及血红蛋白，ALT及血甜水平7。本品对免疫接种反应的影响商未确定，使用车品期间应避免接种活疫苗。

贮藏

密封，遮光，贮于20-25℃。

作用机制

1、本品是一种JAK制抑制剂。JAK是一种细胞内酶，负责传递细胞膜上的细胞因子或相互作用的生长因子受体所产生的信号从而影响造血和免疫细胞的生理过程，在信号通路中，JAKs磷酸化并激活一些信号传感器和转录激活因子（STATs），这类物质能够调节包括基因表达在内的细胞活性，本品能够作用于信号通路中的JAKs，抑制信号传感器和转录激活因子（STATs）的磷酸化和激活。

JAK激酶通过配对的JAKs来传输细胞因子信号（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK1/TyK2、JAK2/JAK2）。

在体外实验中，本品对JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK2/JAK2组合的半数抑制浓度（IC50）分别为406、56和1377nmol/。然而，本品对特定JAK组合的抑制作用与疗效的相关性尚不清楚。

2、循环中CD16和CD56+天然杀伤细胞数量的降低与本品呈剂量依赖性，预计开始治疗后的8-10周其数量降至最低，且停药后的2-6周会恢复。B细胞数量的增加与本品亦呈剂量依赖性。循环中T淋巴细胞数，T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+和CD8+）数的变化较小而且不一致，这些变化的临床意义尚不清楚。

3、本品治疗6个月后的类风湿关节炎（RA）患者血清中IgG、IgM和IgA的水平比对照组要低，然而这种差异较小并且不呈剂量依赖性。

4、在RA患者接受本品治疗后，血清CRP迅速而持久的降低，这种变化在停药后2周内也不会完全恢复。

安全与疗效

托法替尼治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性：一项采用托法替尼（托法替布）治疗中 - 重度 RA 患者的安全性和疗效的开放标签、长期扩展研究，汇总了来自两项开放标签研究数据，涵盖了托法替尼的 I、II 或 III 期临床研究，所报道的疗效数据长达 48 个月。

托法替布的初始治疗剂量为 5 mg 或 10 mg BID。共纳入了 4102 例治疗患者（5963患者 - 年）；平均（最大）治疗疗程为 531（1844）天。结果证实，托法替布的稳定疗效可长达 4 年 。

同时，一项为期12个月的多中心Ⅲ期临床试验中，717例接受甲氨蝶呤作为基础治疗的类风湿关节炎患者随机接受托法替尼( 5 或10mg，bid) 、 阿达木单抗( 40mg，皮下注射， 每2周1次) 或安慰剂治疗。

结果显示，6个月后，托法替尼5和10mg组、 阿达木单抗 40mg治疗组 ACR20反应率分别为51.5%，52.6%和47.2%，明显高于安慰剂对照组28.3% ，各治疗组 DAS28-4评分小于2.6的患者比例明显也高于安慰剂对照组；

在第3个月时托法替尼5和10mg组、 阿达木单抗40mg治疗组 HQA-DI评分分别比基线水平降低 0.55，0. 61和0.49，明显优于安慰剂对照组0.24 。试验结果同时显示上述反应至治疗结束( 12 个月) 时一直保持稳定。

服用指南

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

枸橼酸托法替尼片：

1、推荐剂量为5mg，2次/日，口服。

2、本品可单用，也可与甲氨蝶呤等非生物类改善病情抗风湿药（DMARD）合用。