【药品名称】

通用名称：普拉曲沙注射液

商品名称：富洛特

英文名称： Pralatrexate Injection

汉语拼音： Pulaqusha Zhusheye

【性状】

本品为黄色澄明液体。

【适应症】

本品用于治疗复发性或难治性外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。

该适应症基于单臂临床试验的客观缓解率结果的附条件批准。尚未明确接受本品治疗后无进展生存期或总生存期方面的临床获益。

【规格】

1ml: 20mg

【用法用量】

治疗前的维生素补充

叶酸：患者应在普拉曲沙首次给药之前 10 天开始服用叶酸， 每日一次，每次 1.0-1.25 mg。整个治疗期间应持续补充叶酸，直至普拉曲沙末次给药 30 天后结束。

维生素 B12：患者应在普拉曲沙首次给药之前 10 周之内，接受一次维生素 B12(1 mg)肌肉注射，之后为每 8-10 周一次。后续维生素 B12注射可以在普拉曲沙治疗当天进行。

本品推荐剂量为 30 mg/m2，在 3-5 分钟内经 0.9%氯化钠注射液静脉输液管侧口进行静脉推注，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

监测和剂量调整出现严重或不能耐受的药物不良反应时，应暂停给药、减少剂量或终止治疗。

监测需要在基线时以及给药后每周监测全血细胞计数和粘膜炎的严重程度。每个疗程的首次及第四次给药之前，应进行血生化检查，包括肝肾功能检查。

剂量调整的建议在本品用药之前：粘膜炎应≤ 1 级。

首次用药时血小板计数应 ≥ 100×109 /L，且后续用药时均应 ≥ 50×109 / L。

中性粒细胞绝对计数(ANC)应≥ 1.0×109 / L。

可根据患者耐受情况暂停给药或减少剂量。不得在疗程结束时补充暂停的剂量;如因毒性而减少剂量，不得再增加剂量。对于剂量调整和暂停给药。

【不良反应】

由于临床研究是在各种不同试验条件下实施的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，也不能完全反映出临床实践中的真实发生率。

境外临床试验经验

在 PDX-008 单臂临床研究中，对 111 例接受普拉曲沙单药治疗的复发或难治性 PTCL患者进行了安全性评价，普拉曲沙起始剂量为 30 mg/m2，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程。治疗的中位持续时间为 70 天(范围为 1 - 540 天)。

最常见的不良反应

最常见不良反应(不考虑因果关系)为粘膜炎、血小板减少症、恶心、贫血、疲劳、中性粒细胞减少症、鼻衄。

中国临床试验经验

在中国开展的一项 III 期单臂临床试验 FOT12-CN-301，评价了 71 例复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)患者使用普拉曲沙注射液的安全性。这 71 例患者至少接受一次普拉曲沙注射液，起始剂量均为 30mg/ m2，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程。至数据截止日期即所有患者完成 5 个周期的治疗，平均持续治疗时间为 18.5周，平均治疗周期数为 3.6 个周期，平均相对剂量强度为 80.4%。(以下数据仅代表来自中国 FOT12-CN-301 临床研究有限的数据，由于该研究纳入患者数有限，无法代表上市后临床真实用药数据)。

常见的不良反应(发生率≥10%)

总共 70 例(98.6%)受试者发生了 1569 例 TEAE，其中大多数为 CTCAE 1 或 2 级。最常见(发生率≥10%)的不良反应为口腔粘膜炎(64.8%)、贫血(45.1%)、丙氨酸转氨酶升高(39.4%)、白细胞计数下降(36.6%)、血小板减少症(36.6%)、血小板计数下降(35.2%)、中性粒细胞减少症(31.0%)、中性粒细胞计数下降(29.6%)、天冬氨酸转氨酶升高(26.8%)、恶心(26.8%)、粘膜炎症(21.1%)、皮疹(19.7%)、呕吐(19.7%)、白细胞减少症(18.3%)、食欲下降(14.1%)、发热(14.1%)、上呼吸道感染(14.1%)、腹泻(11.3%)和疲劳(11.3%)。

≥3 级的常见不良反应(发生率≥10%)

52 例(73.2%)患者发生了 223 例次 3 级或 3 级以上的不良反应。其中最常见(发生率≥10%)的不良反应为血小板计数下降 23.9%，贫血 21.1%，血小板减少症 19.7%，口腔粘膜炎 19.7%，中性粒细胞减少症 16.9%，白细胞计数下降 16.9%，中性粒细胞计数下降 12.7%和白细胞减少症 11.3%。

严重不良反应

27 例(38.0%)患者发生了严重不良反应。其中至少有 2 例患者发生的事件包括血小板计数下降(14.1%)，肺部感染(5.6%)，血小板减少症(5.6%)，肺炎(4.2%)，口腔粘膜炎(4.2%)、发热性中性粒细胞减少症(2.8%)和全血细胞减少症(2.8%)。

导致减少剂量、暂停给药或终止治疗

32 例(45.1%)患者由于不良事件而降低普拉曲沙的剂量，其中发生率≥2%包括口腔粘膜炎(25.4%)、粘膜炎症(9.9%)、丙氨酸转氨酶升高(4.2%)、血小板减少症(2.8%)和皮疹(2.8%)。

55 例(77.5%)患者由于不良事件暂停给予普拉曲沙治疗。最常见(发生率≥10%)的不良事件为口腔粘膜炎(47.9%)、血小板减少症(18.3%)、血小板计数下降(16.9%)、粘膜炎症(15.5%)、中性粒细胞减少症(11.3%)。

10 例(14.1%)患者由于不良事件终止普拉曲沙治疗。这些不良事件分别为口腔粘膜炎(4.2%)，肺部感染(2.8%)，血小板计数下降(2.8%)，腹泻(1.4%)，发热性中性粒细胞减少症(1.4%)，胃肠道溃疡(1.4%)，低钾血症(1.4%)，中性粒细胞计数下降(1.4%)，肺炎(1.4%)，发热(1.4%)和白细胞计数下降(1.4)%。

【注意事项】

骨髓抑制

本品可导致骨髓抑制，表现为血小板减少症、中性粒细胞减少症和/或贫血。需要监测全血细胞计数，并在每次给药前(参见【用法用量】)根据 ANC 和血小板计数，暂停给药和/或减少剂量。给予维生素 B12并指导患者服用叶酸以降低治疗相关的血液学毒性风险(参见【用法用量】和【不良反应】)。

粘膜炎

本品可引起粘膜炎。应每周监测粘膜炎，如果发生≥ 2 级粘膜炎，需要暂停给药和/或减少剂量。给予维生素 B12并指导患者服用叶酸以降低粘膜炎风险(参见【用法用量】和【不良反应】)。每次普拉曲沙治疗开始前，必须彻底检查口腔。整个普拉曲沙治疗期间必须保持良好的口腔卫生(定期漱口、牙齿卫生)。推荐在大剂量化疗前进行全面的口腔评估，以消除牙源性和非牙源性感染源。应持续用温水软毛牙刷刷牙，每天两次或三次。牙刷应定期更换，特别是在中性粒细胞数减少期间需要及时更换。可使用聚维酮碘溶液作为药用漱口水预防口腔溃疡。患者出现溃疡后，每天进餐后即刻口腔清洁，使用小头软毛牙刷，刺激性小的牙膏。餐后使用 4%碳酸氢钠含漱剂或 0.12%氯己定含漱剂，每次 10mL，含漱 3-5 分钟，之后可使用 0.1%曲安奈德口内膏涂布于溃疡处，3 次/天，促进愈合。根据患者病情，可给予镇痛药物、抗感染药物等。

皮肤反应

本品可引起严重皮肤反应，可能导致死亡。这些皮肤反应在临床研究(14/663 例患者[2.1%])和上市后用药经验中已有报告，包括剥脱性皮炎、皮肤坏死、溃疡和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。广泛皮肤受累或有皮肤不良反应史的患者发生风险最大。首发体征通常出现在治疗的早期，这些症状可能会随着进一步治疗而加重或恶化，还可能会扩散到已知淋巴瘤的皮肤和皮下部位。应密切监测患者的皮肤反应，严重时应暂停或终止使用本品。

肿瘤溶解综合征

本品可引起肿瘤溶解综合征(TLS)。需监测 TLS 风险增加的患者并及时治疗。至 2019年 9 月 23 日，全球共收集 8 例肿瘤溶解综合征的病例(4 例来源于临床研究，4 例来源于上市后)，其中 7 例为严重病例。8 例病例中，1 例结局为死亡，4 例痊愈，1 例没有痊愈，2 例未知。

肺炎/肺部感染

已有患者使用本品后发生肺部感染/肺炎。所有报告病例均因病史、伴随化疗、基础疾病或年龄而混淆不清。有些病例的结果是致命的。

肝毒性

本品可引起肝毒性和肝功能检查异常。持续性肝功能检查异常可能提示肝毒性，需调整剂量或停药。需监测肝功能检查结果，根据肝毒性的严重程度暂停给药直至恢复、调整剂量或终止治疗。轻度肝脏损伤停药后迅速恢复。重度需保肝药物治疗，可考虑早期乙酰半胱氨酸(NAC)清除自由基，糖皮质激素需严格掌握适应证谨慎选择。普拉曲沙淋巴瘤临床试验中，排除了具有以下实验室值的患者：总胆红素> 1.5 mg/dL;天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)> 2.5 倍正常值上限(ULN);AST 或 ALT > 5 倍 ULN(如果有肝受累的淋巴瘤病史记录)(参见【用法用量】)。

肾功能受损时的毒性增加风险

中度至重度肾功能受损患者暴露和毒性增加的风险可能更大。需监测患者的肾功能和全身毒性，并相应地调整剂量(参见【用法用量】)。

正在接受透析的终末期肾病(ESRD)患者，接受本品治疗后出现了严重药物不良反应，包括中毒性表皮坏死松解症和粘膜炎。终末期肾病患者(包括进行透析的患者)应避免使用本品，除非潜在获益超过潜在风险(参见【不良反应】和【药代动力学】)。

对驾驶和使用机器能力的影响

尚未进行相关研究。应告知患者在本品治疗期间可能会出现疲乏、视物模糊或头晕。

应建议患者在出现上述任何不良反应时，不要驾驶或使用机器。

药物处置、制备和给药的注意事项普拉曲沙是一种细胞毒性抗癌药物，在药物溶液处置、制备和给药时，应当小心，建议佩戴手套，并穿戴其它防护服。如果药液接触到皮肤，应立即用肥皂和水彻底清洗。如果接触到粘膜，用水彻底冲洗。

本品为无防腐剂、无菌、等渗、无热原的澄清黄色胃肠道外给药水溶液，包装于单剂量透明玻璃瓶(I 型)中，用于静脉给药。每 1 mL 注射液含 20 mg 普拉曲沙、足量达到等渗效果(280-300 mOsm)的氯化钠、足量的氢氧化钠，需要时，可加入盐酸以调整和维持 pH 在 7.5-8.5。本品不含防腐剂，仅供单次使用。计算所需的普拉曲沙剂量，在无菌环境中用注射器抽取后，立即使用。本品不得稀释。在抽取所需剂量后，应丢弃含有未使用药液的西林瓶。

溶液和容器允许时，给药前应对注射液的颗粒物和变色情况进行目检。如果有颗粒物或变色，不得使用。

未开封的药瓶从冰箱冷藏环境中取出，可以在高达 30℃下单次贮存稳定长达 120 小时。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠用药

胚胎-胎儿毒性

孕妇使用本品可能对胎儿造成伤害。大鼠和家兔研究结果显示普拉曲沙具有胚胎毒性和胎仔毒性。如果患者在妊娠期间使用本品，或者患者在服用本品期间怀孕，应告知患者本品对胎儿潜在的危害。

哺乳期用药

目前尚不清楚普拉曲沙是否会分泌到乳汁中。由于许多药物可分泌至乳汁中，且普拉曲沙对婴儿有潜在严重不良反应，因此，需要考虑普拉曲沙对母亲的重要性来决定是否中止哺乳或者终止用药。

【儿童用药】

本品的临床研究中不包括儿童患者。有关普拉曲沙在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】

在 PTCL 有效性研究中，36%的患者(n = 40)年龄为 65 岁及以上，在有效性与安全性方面两年龄组患者(< 65 岁与≥ 65 岁相比)无总体差异。由于肾排泄对普拉曲沙总清除率的促进作用(大约占 34%)，年龄相关的肾功能衰退可能导致清除率降低和血浆暴露相应增加。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，这是因为老年患者的肝脏、肾脏或心功能下降，以及其伴随疾病或接受其他药物治疗的机率更高。由于老年患者可能面临更高的风险，应更加密切地监测。如发生暴露相关毒性，应暂停给药、后续调整剂量或终止治疗(参见【用法用量】、【注意事项】)。

【药物相互作用】

尚未进行普拉曲沙与其他药物之间的药代动力学药物-药物相互作用的正式临床评估。

在一项 I 期临床研究中，研究了合并使用尿酸排泄剂丙磺舒(一种多转运系统抑制剂，包括多药耐药性相关蛋白 2(MRP2)外排转运蛋白)对普拉曲沙药代动力学的影响。合并给予剂量递增的丙磺舒导致普拉曲沙清除延迟及相应的暴露增加。

接受丙磺舒或可能影响相关转运系统的其他药物(例如 NSAIDs)的患者给予普拉曲沙时，由于药物暴露增加，需密切监测患者的全身毒性体征。体外研究显示，在临床合理预期浓度下，普拉曲沙不会诱导或抑制 CYP450 同工酶的活性。

体外研究显示，在临床合理预期浓度下，普拉曲沙是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、MRP2、多药耐药性相关蛋白 3(MRP3)和有机阴离子转运蛋白 1B3(OATP1B3)转运系统的底物。

普拉曲沙不是 P 糖蛋白(P-gp)、有机阴离子转运蛋白 1B1(OATP1B1)、有机阳离子转运体 2(OCT2)、有机阴离子转运体 1(OAT1)和有机阴离子转运体 3(OAT3)转运体系统的底物。

体外研究显示在临床合理预期浓度下，普拉曲沙可抑制 MRP2 和 MRP3 转运体系统([I]/IC50 > 0.1)。MRP3 是可能影响依托泊苷和替尼泊苷转运的转运体。

体外研究显示在临床合理预期浓度下，普拉曲沙未显著抑制 P-gp、BCRP、OCT2、OAT1、OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 转运体系统。

【药物过量】

对于本品用药过量的治疗方法，目前还不能提供具体信息。如果发生了用药过量，应由主治医生进行判断并采取必要的支持性措施。根据普拉曲沙的作用机制，可以考虑立即给予亚叶酸进行治疗。