依那西普(Etanercept)说明书

通用名：注射用依那西普

商品名：Enbrel

全部名称：注射用依那西普，依那西普，恩利，Etanercept，Enbrel

适应症：

类风湿关节炎(RA)

中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤(如果不禁忌使用)在内的DMARD(改善病情的抗风湿药)无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。

强直性脊柱炎(AS)

重度活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

用法用量：

成人(18-64岁)

类风湿关节炎：推荐剂量为25mg每周二次(间隔72-96小时)或50mg每周一次，已证实50mg每周一次的给药方案是安全有效的。

强直性脊柱炎：推荐剂量为25 mg每周二次(间隔72-96小时)或50 mg每周一次。

不良反应：

最常见的不良反应报告为注射部位反应(比如疼痛，肿胀，瘙痒，红斑和注射部位出血)，感染(比如上呼吸道感染，支气管炎, 膀胱感染和皮肤感染) ，变态反应, 自身抗体形成，瘙痒和发热。

依那西普也有严重不良反应的报道。肿瘤坏死因子抑制剂，比如依那西普，会影响免疫系统，他们的使用也许会影响患者自身对感染和肿瘤的抵抗能力。依那西普治疗后出现严重感染的患者小于1/100。安全性报告中也包含致命或威胁生命的感染和脓毒血症。使用依那西普的患者也有各种恶性肿瘤的报告，包括乳腺癌，皮肤癌和淋巴瘤。

也有严重的血液系统、神经系统异常以及自身免疫反应的报告。这些包括罕见的全血细胞减少和非常罕见的再生障碍性贫血。使用依那西普的患者还有中枢和外周神经系统脱髓鞘病变的报告，分别为罕见和非常罕见。另外还有罕见的狼疮，狼疮相关表现和血管炎的报告。

禁忌：

对本品中活性成份或其他任何成份过敏者。

脓毒血症患者或存在脓毒血症风险的患者。

对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用本品治疗。

注意事项：

曾有使用依那西普发生严重感染(包括脓毒血症和结核病)的报告，一些是致命感染。这些感染是由于细菌、分枝杆菌、真菌，病毒和寄生虫(包括原虫)引起的。也曾有机会致病菌感染的报告(包括军团菌属和利斯塔氏菌属)。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。

依那西普和阿那白滞素(Anakinra)联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症的风险增加有关。由于并未证实该联合治疗可以增加临床疗效，因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用。

一项在180例标准治疗(包括环磷酰胺和大剂量激素)上加用依那西普的Wegener肉芽肿患者的安慰剂对照研究中，与单用标准治疗相比，加用依那西普组患者的临床症状未改善更佳。依那西普治疗组患者与安慰剂组相比，发生各型非上皮恶性肿瘤更多。不推荐Wegener肉芽肿患者使用依那西普治疗。

在一项48例使用依那西普或安慰剂治疗的中度到重度酒精性肝炎住院患者中进行的试验表明，依那西普治疗无效，且治疗6个月后，依那西普治疗组患者的死亡率明显较高。不推荐酒精性肝炎患者使用依那西普治疗。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。

溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶(干燥天然橡胶)。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的超敏反应(变态反应)。

感染：由于依那西普的平均消除半衰期约为70小时(范围：7-300小时)，因此在使用依那西普治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。曾有使用依那西普发生严重感染、脓毒血症、结核病和机会致病菌感染(包括侵袭性真菌感染)的报告。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑(如地方性真菌病)。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。暂无对慢性感染的患者使用依那西普的安全性和有效性评估。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件(如晚期糖尿病或糖尿病控制不良)，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。

结核病(TB)：已有报告使用TNF抑制剂(包括依那西普)的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的复发或新的感染。在开始使用依那西普治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部X线检查(可以参考当地推荐的方法)。处方医生应注意结核菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用依那西普治疗。在依那西普开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用依那西普后发展为活动性结核感染。使用依那西普过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状，包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用依那西普前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用依那西普治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。 应告知患者在使用依那西普治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病(例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热)的体征/症状均应寻求医学指导。

乙型肝炎病毒激活：曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括依那西普在内的TNF抑制剂治疗时出现乙肝病毒(HBV)激活的报告。有HBV感染风险的患者在开始抗-TNF治疗前，必须对先前HBV感染情况进行评价。尚不明确依那西普和HBV激活的因果关系，已确诊为HBV携带者的患者使用依那西普时，应谨慎使用。如果HBV携带者使用依那西普治疗，应监测HBV感染激活的体征和症状，必要时应采取恰当的治疗。

丙型肝炎恶化：曾有使用依那西普治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确依那西普和丙型肝炎恶化的因果关系。

糖尿病患者的低血糖症：曾有患者使用糖尿病治疗药物后使用依那西普治疗出现低血糖症的报告，其中一些患者不得不减少使用抗糖尿病的药物。

依那西普和阿那白滞素联合治疗：与单独使用依那西普相比，依那西普和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床效果。因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用。

贮藏：

本品使用前于2°C – 8°C冰箱内贮存。不得冷冻。

本品溶解后应立即使用。已证明在2°C – 8°C的条件下可保持48小时的化学和物理稳定, 然而从微生物学角度考虑，本品应立即使用。如果不能及时使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2°C – 8°C冰箱内，最长可保存6小时。如未能在6小时内使用，应将溶液丢弃。在注射前，应使冷藏的溶液达到室温。

作用机制：

类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子(TNF)控制的网络相联系。TNF是类风湿性关节炎炎性反应中一个主导作用的细胞因子。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织也可以发现TNF水平升高。依那西普是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂，可以抑制TNF的生物活性，从而阻断了TNF介导的细胞反应。依那西普可能还参与调节由TNF诱导或调节的其它下游分子(如：细胞因子、黏附分子或蛋白酶)控制的生物反应。

安全与疗效：

为评价依那西普50mg每周1次治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的疗效与安全性。选取29例强直性脊柱炎患者，给予依那西普50 mg，1次/周，皮下注射治疗,分别于第0、2、4、6、8、10、12周按规定评估分析腰痛发生率、腰部晨僵时间、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)的变化，平均随访6个月，观察有无不良反应。结果：与入组时比较，患者治疗3个月后腰痛发生率明显降低(P0.05或P0.01)，腰部晨僵时间明显缩短(P0.05)，BASDAI评分由治疗前(7.1±1.6)下降为(4.2±1.8)(P=0.001)，BASFI评分由治疗前(7.8±1.4)下降为(3.8±1.2)(P=0.001)，ESR和CRP明显降低(P0.05)，症状改善主要为肌腱止点疼痛，其次为晨僵。本组患者在随访期间BASDAI评分由改善(P=0.04)，1例患者出现注射部位反应。结论：本研究证实依那西普可使大部分强直性脊柱炎患者病情得到缓解，并且副作用较小。50 mg每周1次治疗活动性AS，具有使用方便、起效迅速、疗效显著、耐受性良好的特点，长期效果有待于进一步观察。