恩曲替尼（entrectinib）说明书

通用名：恩曲替尼（entrectinib）
商品名：Rozlytrek
全部名称：恩曲替尼，entrectinib，Rozlytrek

适应症：
1.成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌
2.成人、12岁及以上儿童NTRK基因融合阳性实体瘤

成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌：
口服，每次600 mg，每天一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性

NTRK基因融合阳性实体瘤：
成人：
口服，每次600 mg，每天一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性

12岁及以上儿童：
体表面积>1.50 m2：口服，每次600 mg，每天一次
体表面积1.11-1.50 m2：口服，每次500 mg，每天一次
体表面积0.91-1.10 m2：口服，每次400 mg，每天一次

不良反应：
常见：腹部或胃痛或压痛、视力模糊、灼热、蠕动感、瘙痒、麻木、刺痛、“针扎”或刺痛感、色觉变化、陶土色便、意识模糊、尿色暗、食欲下降、（智力、短时记忆、学习能力和注意力）缺陷、夜间视力困难、头晕、发烧、头痛、眼睛对阳光的敏感性增加、皮疹、关节（疼痛、僵硬或肿胀）、食欲不振、腰痛、侧痛、恶心呕吐、平衡问题、困倦或异常困倦、脚或小腿肿胀、睡眠困难、异常疲倦或虚弱、眼睛或皮肤泛黄
不常见：胸痛、尿量减少、颈静脉扩张、复视、极度疲劳、昏厥、呼吸不规则、不规则心跳复发、失忆、记忆力问题、说话问题、（看到、听到或感觉到不存在的东西）、（面部、手指、脚或小腿）肿胀、胸闷、记忆困难、呼吸困难、体重增加

禁忌：
无

注意事项：
充血性心力衰竭：在接受恩曲替尼临床试验的355名患者中，充血性心力衰竭（CHF）发生率为3.4%，包括3级（2.3%）。
中枢神经系统效应：接受恩曲替尼治疗的患者出现了广泛的中枢神经系统（CNS）不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。
骨折：恩曲替尼增加了骨折的风险。在一个扩大的安全性试验中，338名成人患者和30名儿童患者接受恩曲替尼治疗，5%的成人患者和23%的儿童患者发生骨折。
肝毒性：在接受恩曲替尼治疗的355例患者中，42%的患者出现不同级别的AST升高，36%的患者出现不同级别的ALT升高。3-4级的AST或ALT升高分别发生在2.5%和2.8%的患者中；由于4.5%的患者在治疗后没有进行肝功能检查，因此其发生率可能被低估。
高尿酸血症：355名接受恩曲替尼临床试验的患者中，32名患者（9%）出现高尿酸血症，并伴有症状和尿酸水平升高。
QT间期延长：355名患者在服用恩曲替尼后，3.1%的患者至少有一次基线后心电图评估的QTcF间期延长>60ms，0.6%的患者出现QTcF间期>500ms。
视力障碍：恩曲替尼临床试验的355名患者中，21%的患者出现视力变化，包括1级（82%）、2级（14%）和3级（0.8%）。
胚胎毒性：基于人类先天性突变导致TRK信号改变的文献报道、动物试验的发现以及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼时会对胎儿造成伤害。

贮藏：
储存在30°C（86°F）以下。

作用机制：
恩曲替尼是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRK）TRKA、TRKB和TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶[NTRK]基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还抑制JAK2和TNK2，IC50值>5 nM的。恩曲替尼的主要活性代谢物M5对TRK、ROS1和ALK的体外活性相似。

安全与疗效：
ROS1阳性非小细胞肺癌
恩曲替尼的疗效在ROS1阳性转移性NSCLC患者的合并亚组中进行评估，这些患者接受不同剂量和计划的恩曲替尼（90%每天口服一次600 mg），并被纳入三个多中心、单臂、非盲临床试验之一：ALKA，STARTRK-1（NCT02097810）和STARTRK-2（NCT02568267）。
对51例ROS1阳性NSCLC患者进行疗效评价。总缓解率为78%，其中完全缓解6%，部分缓解73%；缓解持续时间（DOR）≥ 9个月，≥ 12个月，≥ 18个月的比例分别为70%，55%，30%。