通用名称：索磷布韦片

商品名称：索华迪SOVALDI

全部名称：索磷布韦,索非布韦,吉一代,Sofosbuvir,Sovaldi,MyHep,Hepcinat,Sofovir

【索磷布韦成份】

索华迪主要成份为索磷布韦，其化学名称为：(S)-异丙基2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯

化学结构式：

分子式：C22H29FN3O9P

分子量：529.45

【索磷布韦适应症】

索华迪适于与其他药品联合使用，治疗成人与12至18岁青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。

【索非布韦用法用量】

索华迪的治疗应由在慢性HCV感染患者管理方面有丰富经验的医生实施并监测。

剂量

成人

推荐剂量为每日一次，每次口服一片400mg片剂，随食物服用。

索华迪应与其他药品合用。不推荐单药治疗。另请参阅与索华迪合用药品的处方信息。索华迪联合治疗的推荐合用药品和治疗持续时间。

Sovaldi联合治疗成人推荐的同服药品和治疗持续时间

*包括合并感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者。

a.对于先前接受过治疗的HCV基因型1感染患者，尚无海外3期数据。对于接受Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素α联合治疗的中国受试者，已获得相关数据（请参见[注意事项]和[临床研究]，在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中国成年患者中的临床疗效和性”章节）。

b.应考虑到治疗持续时间有可能延长而超过12周，最长达24周；尤其是对于那些具有一种或多种曾与基于干扰素的治疗应答率较低相关的因素（例如，晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B非CC基因型以及先前对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗无反应）的亚组。

c.请参阅下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者。

与Sovaldi合用时，利巴韦林的剂量需基于体重（<75kg=1000mg，≥75kg=1200mg），且需将此剂量分成两次随食物口服。

有关与针对HCV的其他直接作用抗病毒药物合用的信息，请参见[注意事项]一节。

成人剂量调整

不建议减少Sovaldi的剂量。

如果索磷布韦与聚乙二醇干扰素α合用时，患者出现可能与该药物有关的严重不良反应，那么应减少聚乙二醇干扰素α剂量或停止使用。有关如何减少和/或停止聚乙二醇干扰素α给药的其他信息，请参阅聚乙二醇干扰素α处方信息。

如果患者出现可能与利巴韦林有关的严重不良反应，则应调整利巴韦林剂量或停药（如果合适），直至不良反应缓解或严重程度降低。表2提供了根据患者的血红蛋白浓度和心功能状态进行剂量调整和停药的指导方针。

在利巴韦林因实验室检测异常或临床表现而被停用后，可以尝试以每天600mg的剂量重新开始给予利巴韦林，并进一步增加剂量至每天800mg。不过，不建议将利巴韦林增加到最初指定剂量（每天1000mg至1200mg）。

儿童人群

在12至<18岁的青少年中，Sovaldi的推荐剂量为每日一次，每次口服一片400mg片剂，随食物服用。

索华迪应与其他药品合用。不推荐单药治疗。索华迪联合治疗的推荐治疗方案和持续时间见表3和表4。

接受Sovaldi治疗的12至<18岁青少年的推荐治疗方案和持续时间

在12至<18岁青少年中利巴韦林与Sovaldi联合治疗的给药建议

*利巴韦林的日剂量基于体重而定，并且分两次随食物口服。

儿童人群中的剂量调整

不建议减少Sovaldi的剂量。

如果患者出现可能与利巴韦林有关的严重不良反应，则应调整利巴韦林剂量或停药（如果合适），直至不良反应缓解或严重程度降低。关于利巴韦林剂量调整或停药指南，请参阅利巴韦林处方信息。

成人和青少年的停药

如果与Sovaldi合用的其他药品被停用，那么也应停用Sovaldi（请参见[注意事项]）。

特殊患者人群

老年人

对于老年患者，无需调整剂量（请参见[药代动力学]）。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整Sovaldi剂量。尚未在重度肾功能损害（肾小球滤过率估计值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）患者或需要进行血液透析的终末期肾病(ESRD)患者中确定Sovaldi的性和适当剂量（请参见[药代动力学]）。

肝功能损害

对于轻度、中度或重度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte[CPT]分级为A、B或C）患者，无需调整Sovaldi剂量（请参见[药代动力学]）。尚未确定Sovaldi在失代偿性肝硬化患者中的性和疗效。

等待肝移植的患者

等待肝移植的患者应依据个人状况评估用药效益与风险以此指导Sovaldi的用药疗程。

肝移植受者

在肝移植受者中，推荐Sovaldi与利巴韦林的合用时间为24周。推荐利巴韦林的起始剂量为400mg，分两次随食物口服。如果利巴韦林起始剂量的耐受性良好，可将剂量逐步上调至每日10001200mg（对于体重<75kg的患者，剂量为1000mg；对于体重≥75kg的患者，剂量为1200mg）。如果利巴韦林起始剂量耐受性不良，应根据血红蛋白水平临床指征降低剂量。

儿童人群

尚未确定Sovaldi在儿童及18岁以下青少年患者中的性和疗效。

给药方法

薄膜衣片适用于口服。应指导患者将片剂整片吞下。鉴于活性成分味苦，因此不可将薄膜衣片咀嚼或碾碎服用。该片剂应随食物服用。

应指示患者如果在服药2小时内出现呕吐，则应再服用一片。如果在服药超过2小时后出现呕吐，则无需补服。这些建议基于索磷布韦和GS331007的吸收动力学（表明大部分剂量在给药后2小时内吸收）而定。

如漏服一剂药物但仍在正常服药时间后18小时内，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过18小时，则应指示患者等至平常用药时间时进行下一次给药。应指示患者不可服用两倍剂量。

【索华迪不良反应】

国外临床研究中成人的性特征总结

在索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗期间，最常报告的药品不良反应与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α治疗期间的预期性特征一致，预期药品不良反应的频率或严重程度未增加。

不良反应的评估基于五项国外3期临床研究（包括对照研究和非对照研究）的汇总数据进行。

在接受安慰剂、12周索磷布韦+利巴韦林、16周索磷布韦XxX利巴韦林、24周聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林和12周索磷布韦XxX聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗的受试者中，因不良反应而停止治疗的受试者比例分别为1.4％、0.5％、0％、11.1％和2.4％。

国外临床研究中成人的不良反应总结表

主要对Sovaldi与利巴韦林的合用（并用或不并用聚乙二醇干扰素α）进行了研究。在此情况下，未发现特定发生于索磷布韦的药品不良反应。在接受索磷布韦XxX利巴韦林或索磷布韦XxX利巴韦林XxX聚乙二醇干扰素α治疗的受试者中，最常发生的药品不良反应为疲劳、头痛、恶心与失眠。

在索磷布韦XxX利巴韦林或索磷布韦XxX聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林的联合治疗中，发现以下药品不良反应（表5）。下面依据身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率规定如下：非常常见(≥1/10)、常见（≥1/100到<1/10）、少见（≥1/1000到<1/100）、罕见（≥1/10000到<1/1000）或极罕见(<1/10000)。

慢性HCV感染的中国成人患者中的性特征总结

在感染HCV的中国受试者中，索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林时的性特征与国外3期临床研究中观察到的性特征基本相似。

在感染HCV的中国受试者中，因不良事件而停止治疗（无论因果关系如何）的受试者比例较低：在接受12周索磷布韦XxX利巴韦林治疗、24周索磷布韦XxX利巴韦林治疗和12周索磷布韦XxX聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗的受试者中，这一比例分别为1.6％(1/64)、0.5％(1/195)和0.8％(1/130)。

在索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗期间，最常报告的不良事件与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗期间的预期性特征大体一致。

在索磷布韦与利巴韦林的12周合用治疗期间，最常见的治疗相关不良事件如下：网织红细胞计数增加（21.9％，14/64名受试者）、贫血（10.9％，7/64名受试者）和血红蛋白降低（10.9％，7/64名受试者）。

在索磷布韦与利巴韦林的24周合用治疗期间，最常见的治疗相关不良事件如下：网织红细胞计数增加（16.4％，32/195名受试者）、血胆红素升高（16.9％，33/195名受试者）和贫血（10.3％，20/195名受试者）。

在索磷布韦与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的12周合用治疗期间，最常见的治疗相关不良事件如下：发热（35.4％，46/130名受试者）、血小板计数减少（26.9％，35/130名受试者）、中性粒细胞计数减少（26.9％，35/130名受试者）、白细胞计数减少（24.6％，32/130名受试者）、白细胞减少（20.8％，27/130名受试者）、贫血（18.5％，24/130名受试者）、中性粒细胞减少（16.9％，22/130名受试者）、肌痛（14.6％，19/130名受试者）、疲劳（13.8％，18/130名受试者）、无力（13.8％，18/130名受试者）、血红蛋白降低（13.8％，18/130名受试者）、头痛（13.1％，17/130名受试者）、头晕（10.0％，13/130名受试者）和血小板减少（10.0％，13/130名受试者）。

其他特殊人群

HIV/HCV合并感染

在合并感染HCV/HIV的受试者中，索磷布韦XxX利巴韦林的性特征与3期临床研究中在接受索磷布韦XxX利巴韦林治疗且只感染HCV的受试者中观察到的性特征类似。

等待肝移植的患者

在肝移植前的HCV感染成人受试者中，索磷布韦XxX利巴韦林的性特征与3期临床研究中在接受索磷布韦XxX利巴韦林治疗的受试者中观察到的性特征类似。

肝移植受者

在存在慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植成人受者中，索磷布韦XxX利巴韦林的性特征与3期临床研究中在接受索磷布韦和利巴韦林治疗的受试者中观察到的性特征类似。在研究0126中，治疗期间血红蛋白降低情况非常常见，32.5％的受试者（13/40名受试者）的血红蛋白降至<10g/dL，其中1名还降至<8.5g/dL。8名受试者(20％)接受依泊汀和/或血液制品治疗。在5名受试者(12.5％)中因不良事件而停用、调整或中断研究药物。

儿童人群

Sovaldi在12至<18岁青少年中的性和疗效基于一项2期开放标签临床试验中接受12周（基因型2患者）和24周（基因型3患者）SovaldiXxX利巴韦林治疗的50名患者的数据而定。观察到的不良反应与在SovaldiXxX利巴韦林成人临床研究中观察到的不良反应一致（见表5）。

选定不良反应的说明

心律失常

当索磷布韦与另一种DAA（包括达拉他韦、西美瑞韦和来迪派韦）及合用药物胺碘酮和/或其他降低心率的药物联合使用时，观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况（请参见[注意事项]和[药物相互作用]）。

疑似不良反应的报告

药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

【索华迪禁忌】

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：

片芯：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。

薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄。

与强效P-gp诱导剂合用

肠内强效P-糖蛋白(P-gp)诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草[Hypericumperforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦血浆浓度，并可能导致Sovaldi失去疗效（请参见[药物相互作用]）。

【索华迪注意事项】

概述

不建议Sovaldi以单药治疗形式给药，应与其他药品合用来治疗丙型肝炎感染。如果与Sovaldi合用的其他药品被停用，那么也应停用Sovaldi（请参见[用法用量]）。在开始使用Sovaldi治疗前，请查阅联合处方药品的处方信息。

重度心动过缓和心脏传导阻滞

当索磷布韦与另一种直接作用抗病毒药（DAA，包括达拉他韦、西美瑞韦和来迪派韦）及合用药物胺碘酮（加或不加降低心率的其他药物）联合使用时，观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。

整个索磷布韦加DAA的临床开发过程中，限制胺碘酮的合用。上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才能在接受Sovaldi和另一种DAA治疗的患者中使用胺碘酮。对于还在服用β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏并存病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始Sovaldi和另一种DAA治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对确定存在较高慢脉性心律失常风险的患者进行48小时的持续监测。

由于胺碘酮的半衰期较长，还应对在过去几个月内停用胺碘酮并即将开始Sovaldi与另一种DAA联合用药的患者进行适当的监测。

另外，还应提醒所有接受Sovaldi和另一种DAA与胺碘酮联合给药（加或不加其他可降低心率的药物）的患者注意心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议他们出现此类症状立即就医。

接受过治疗的基因型1、4、5和6HCV感染患者

尚未在任何国外3期研究内，对接受过治疗的基因型1、4、5和6HCV感染患者中进行Sovaldi研究。因此，尚未确定此人群的治疗持续时间（另请参见[用法用量]）。治疗这类患者时，应考虑到索磷布韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗持续时间可能延长至超过12周，最长达24周；特别是对于那些具有一种或多种曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B非CC基因型）的亚组。

在3b期研究GS-US-334-0115中，对于接受过治疗的中国基因型1或6HCV感染患者，接受12周Sovaldi、聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗时的SVR12率为90.4％(47/52)（请参见[临床研究]）。

基因型5或6HCV感染患者的治疗

支持基因型5和6HCV感染患者接受Sovaldi治疗的临床数据十分有限。

基因型1、4、5和6HCV感染的无干扰素治疗

尚未在国外3期研究中对基因型1、4、5和6HCV感染患者使用不含干扰素的Sovaldi治疗方案进行研究。尚未确定方案和治疗持续时间。这些治疗方案应仅用于对干扰素治疗不耐受或不适用的患者以及急需治疗的患者。在3b期研究GS-US-334-0115中，接受24周Sovaldi和利巴韦林治疗的中国基因型1或6HCV感染患者的合计SVR12率为95.7％(66/69)（请参见[临床研究]）。

与其他针对HCV的直接作用抗病毒药物的合用

Sovaldi应仅在基于现有数据确认效益大于风险的情况下与其他直接作用抗病毒药品合用。无数据支持Sovaldi与特拉匹韦或博赛泼维联合用药。不推荐此类联合给药（另请参见[药物相互作用]）。

妊娠以及与利巴韦林合用

当Sovaldi与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林合用时，育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。

与中度P-gp诱导剂合用

肠内中度Pgp诱导剂类药品（如奥卡西平和莫达非尼）可能会降低索磷布韦血浆浓度，导致Sovaldi疗效降低。使用Sovaldi时不推荐合用此类药品（请参见[药物相互作用]）。

肾功能损害

尚未评估Sovaldi在重度肾功能损害(eGFR<30mL/min/1.73m2)或需要血液透析的ESRD受试者中的性。此外，尚未确定适当剂量。对于肌酐清除率(CrCl)<50mL/min的患者，在使用Sovaldi与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林进行联合治疗时，也请参阅利巴韦林的处方信息（另请参见[药代动力学]）。

HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染

已有报道发现，在直接作用抗病毒药治疗期间或之后，乙型肝炎病毒（HBV）再活化的病例，其中个别报道出现致命情况。在开始治疗前，应对所有患者进行HBV筛查。HBV/HCV合并感染患者有HBV再活化的风险，因此应根据现行临床指南进行监测和管理。

儿童人群

不建议<12岁的儿童患者使用Sovaldi，因为尚未确定该药物在这些人群中的性和疗效。

【索华迪孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄女性/男性和女性避孕

当Sovaldi与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林合用时，必须极其小心，以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。经证实，暴露于利巴韦林的各种动物皆出现了明显致畸性和/或胚胎影响（请参见[注意事项]）。育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。

妊娠

尚无孕妇使用索磷布韦的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。

动物研究表明对生殖毒性无直接或间接有害影响。试验剂量下，在大鼠和兔中未观察到对胎仔发育有任何影响。不过，相对于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比。

作为一种预防措施，妊娠期间避免使用Sovaldi。

不过，在利巴韦林与索磷布韦合用时，关于妊娠期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。

哺乳

尚不清楚索磷布韦及其代谢产物是否会分泌到人乳中。

所得的动物药代动力学数据显示代谢产物分泌到乳汁中。

不能排除对于新生儿或婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用Sovaldi。

生育力

尚无Sovaldi影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明会对生育力产生有害影响。

【索华迪儿童用药】

尚未确定Sovaldi在儿童及18岁以下青少年患者中的性和疗效。

【索华迪老年用药】

索磷布韦的国外临床研究包括65名年龄为65岁及65岁以上的受试者。在各治疗组间，65岁以上受试者的应答率与较年轻受试者的应答率相似。

【索华迪药物相互作用】

索磷布韦是一种核苷酸药物前体。口服Sovaldi后，索磷布韦很快被吸收，并进行广泛的肝脏和肠道首过代谢。由羧酸酯酶1等酶催化的细胞内药物前体水解裂解以及由核苷酸激酶催化的连续磷酸化步骤会形成具有药理学活性的尿苷核苷类似物三磷酸盐。超过90％的药物相关物质系统暴露来自主要的非活性循环代谢产物GS331007，后者经由与形成活性代谢产物平行和连续的代谢途径而产生。母体索磷布韦约占药物相关物质系统暴露量的4％（请参见[药代动力学]）。在临床药理学研究中，出于药代动力学分析目的，对索磷布韦和GS331007均进行了监测。

索磷布韦是药物转运体Pgp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，而GS331007不是。

肠内强效Pgp诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会显著降低索磷布韦的血浆浓度，导致Sovaldi疗效降低，因此在使用Sovaldi时应禁用此类药品（请参见[禁忌症]）。肠内中度Pgp诱导剂类药品（如奥卡西平和莫达非尼）可能会降低索磷布韦血浆浓度，导致Sovaldi疗效降低。使用Sovaldi时不推荐合用此类药品（请参见[注意事项]）。Sovaldi与可抑制Pgp和/或BCRP的药品合用，可能会增加索磷布韦的血浆浓度但不会增加GS331007的血浆浓度，因此，Sovaldi可与Pgp和/或BCRP抑制剂合用。索磷布韦与GS331007都不是Pgp和BCRP的抑制剂，因此预计不会增加属于此类转运体底物的药品的暴露量。

索磷布韦在细胞内的代谢活化途径由通常具有低亲和力和高活性的水解酶与核苷酸磷酸化途径介导，这些途径不太可能受到合用药品的影响（请参见[药代动力学]）。

接受维生素K拮抗剂治疗的患者

由于在Sovaldi治疗期间肝功能可能会有变化，因此建议对国际标准化比值(INR)进行密切监测。

其他相互作用

下文表4中总结了有关Sovaldi与可能合用药品的药物相互作用信息（其中最小二乘方几何平均值(GLSM)比的90％置信区间(CI)标示如下，在预先确定的等效性区间之内“?”，以上“↑”或以下“↓”）。此表并未包含全部内容。

Sovaldi与其他药品之间的相互作用

a.在有/无索磷布韦的情况下合用药物的药代动力学平均值比(90％CI)，以及在有/无合用药物的情况下索磷布韦和GS331007的平均值比。无影响=1.00

b.所有相互作用研究均在健康志愿者中进行

c.基于历史对照进行比较

d.以Atripla给药

e.生物等效性范围为80％125％

f.等效性范围为70％143％

【索华迪药物过量】

所记录的索磷布韦给药剂量是对59名健康受试者给予的1200mg索磷布韦单一超治疗剂量。在该研究中，此剂量水平下未观察到不良影响，且不良反应的频率和严重程度与安慰剂和索磷布韦400mg治疗组所报告的相关情况相似。更高剂量产生的影响尚不明确。

Sovaldi用药过量无特定解毒剂。如果发生用药过量，必须监测患者是否有中毒迹象。Sovaldi用药过量的治疗需要采取基本的支持措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可去除（提取率53％）主要循环代谢产物GS331007。4小时血液透析可去除18％的给药剂量。

【索华迪临床试验】

国外研究中的临床疗效和性

在五项国外3期研究对索磷布韦疗效进行了评估，共计包括1568名存在慢性基因型1至6丙型肝炎病毒感染的成人受试者。一项研究在未接受过治疗的患有慢性基因型1、4、5或6丙型肝炎病毒感染的受试者中开展，对他们进行索磷布韦、聚乙二醇干扰素α2a及利巴韦林联合治疗；其他四项研究在患有慢性基因型2或3丙型肝炎病毒感染的受试者中开展，对他们进行索磷布韦和利巴韦林联合治疗，这四项研究分别针对未接受过治疗的受试者，不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者，先前接受过含干扰素的方案治疗的受试者，以及所有受试者（无论既往治疗史或是否能接受干扰素治疗）。这些研究中的受试者患有代偿性肝病，包括肝硬化。索磷布韦的给药剂量为400mg，每日一次。利巴韦林剂量为基于体重每日1000–1200mg，分两次给药，聚乙二醇干扰素α2a剂量（如适用）为每周180μg。每项研究的治疗持续时间固定，不受受试者HCVRNA水平的引导（无应答引导规则）。

临床研究期间使用COBASTaqManHCV检测（2.0版）（与HighPureSystem结合使用）测定了血浆HCVRNA值。此检测法的定量下限(LLOQ)为25IU/mL。所有研究均以持续病毒学应答(SVR)为判定HCV的主要终点，其定义为在治疗结束后12周时HCVRNA低于LLOQ(SVR12)。

针对基因型1、4、5和6慢性丙型肝炎病毒感染受试者的海外临床研究

未接受过治疗的成人受试者－NEUTRINO（研究110）

NEUTRINO是一项开放标签、单组海外研究，在未接受过治疗的基因型1、4、5或6HCV感染受试者中评估了索磷布韦与聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林的12周联合治疗。

接受治疗的受试者(n=327)中位年龄为54岁（范围：19至70）；64％的受试者为男性；79％为白人；17％为黑人；14％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为29kg/m2（范围：18至56kg/m2）；78％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；17％患有肝硬化；89％感染基因型1HCV，11％感染基因型4、5或6HCV。表7列出了索磷布韦XxX聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗组的应答率。

基线时具有IL28BC/C等位基因[94/95(99％)]与具有非C/C（C/T或T/T）等位基因[202/232(87％)]的受试者的SVR12率均较高。

在28名感染基因型4HCV的患者中，27名实现了SVR12。本研究中，一名基因型5HCV感染受试者和所有6名基因型6HCV感染受试者实现了SVR12。

针对基因型2和3慢性丙型肝炎病毒感染受试者的国外临床研究

未接受过治疗的成人－FISSION（研究1231）

FISSION是一项随机分配、开放标签、阳性对照研究，在感染基因型2或3HCV感染且未接受过治疗的受试者中评估了12周索磷布韦XxX利巴韦林的治疗相较于24周聚乙二醇干扰素α2aXxX利巴韦林的治疗。索磷布韦XxX利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2aXxX利巴韦林治疗组所用的利巴韦林剂量分别为1000–1200mg/天（基于体重）和800mg/天（与体重无关）。按1:1的比例对受试者进行随机分配，并按肝硬化（有或无）、HCV基因型（2和3）和基线HCVRNA水平（<6log10IU/mL和≥6log10IU/mL）对患者分层。基因型2或3HCV感染受试者的纳入比例约为1:3。

接受治疗的受试者(n=499)中位年龄为50岁（范围：19至77）；66％的受试者为男性；87％为白人；3％为黑人；14％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为28kg/m2（范围：17至52kg/m2）；57％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；20％患有肝硬化；72％感染基因型3HCV。表9列出了索磷布韦XxX利巴韦林和聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗组的应答率。

索磷布韦XxX利巴韦林治疗组与聚乙二醇干扰素αXxX利巴韦林治疗组的总体SVR12率相差0.3％（95％置信区间：-7.5％至8.0％），此研究符合事先定义的非劣效性标准。

表10按HCV基因型列出了基线时患肝硬化的受试者的应答率。

针对干扰素不耐受、不适用或不愿使用干扰素的成人的研究－POSITRON（研究107）

POSITRON是一项随机分配、双盲、安慰剂对照研究，在不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者中评估了12周索磷布韦XxX利巴韦林的治疗(n=207)相较于安慰剂的治疗(n=71)。以3:1比例对受试者进行随机分配，并按照肝硬化（有或无）进行分层。

接受治疗的受试者(n=278)中位年龄为54岁（范围：21至75）；54％的受试者为男性；91％为白人；5％为黑人；11％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为28kg/m2（范围：18至53kg/m2）；70％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；16％患有肝硬化；49％感染基因型3HCV。不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者比例分别为9％、44％和47％。大部分受试者先前未接受过HCV治疗(81.3％)。表11列出了索磷布韦XxX利巴韦林治疗组和安慰剂治疗组的应答率。

与安慰剂组相比，索磷布韦XxX利巴韦林治疗组的SVR12率具有统计学意义(p<0.001)。

针对先前接受过治疗的成人的研究－FUSION（研究108）

FUSION是一项随机、双盲研究，在先前接受基于干扰素的治疗未实现SVR的受试者（复发者和无应答者）中评估了12或16周索磷布韦XxX利巴韦林治疗。以1:1比例对受试者进行随机分配，并按照肝硬化（有或无）和HCV基因型（2与3）进行分层。

接受治疗的受试者(n=201)中位年龄为56岁（范围：24至70）；70％的受试者为男性；87％为白人；3％为黑人；9％为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为29kg/m2（范围：19至44kg/m2）；73％的受试者的基线HCVRNA水平大于6log10IU/mL；34％患有肝硬化；63％感染基因型3HCV；75％为先前复发者。表13列出了12周和16周索磷布韦XxX利巴韦林治疗组的应答率。

针对未接受过治疗和先前接受过治疗的成人的研究－VALENCE（研究133）

VALENCE是一项海外3期研究，在未接受过治疗或先前接受基于干扰素的治疗未实现SVR的受试者（包括患有代偿性肝硬化的受试者）中评估了索磷布韦与基于体重使用的利巴韦林针对基因型2或3HCV感染进行的联合治疗。将此研究设计为12周索磷布韦XxX利巴韦林与安慰剂的直接对比。然而，基于出现的数据，该研究被揭盲，所有基因型2HCV感染受试者继续接受12周的索磷布韦和利巴韦林，同时对基因型3HCV感染受试者的治疗延长至24周。在进行修正的时候，已经有十一名基因型3HCV感染受试者完成了12周的索磷布韦和利巴韦林治疗。

接受治疗的受试者(n=419）中位年龄为51岁（范围：19至74）；60％的受试者为男性；中位身体质量指数为25kg/m2（范围：17至44kg/m2）；平均基线HCVRNA水平为6.4log10IU/mL；21％患有肝硬化；78％感染基因型3HCV；65％为先前复发者。表15列出了12周和24周索磷布韦XxX利巴韦林治疗组的应答率。

国外研究中SVR12与SVR24的一致性

在索磷布韦联合利巴韦林或联合利巴韦林和聚乙二醇干扰素治疗后SVR12与SVR24（治疗结束后24周SVR）是一致的，这表明阳性预测值和阴性预测值均为99％。

在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中国成年患者中的临床疗效和性

在一项国内开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了12周或24周索磷布韦和利巴韦林治疗以及12周索磷布韦、聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林联合治疗在未接受过治疗或接受过治疗的慢性基因型1、2、3或6丙型肝炎病毒感染的中国受试者中的性和疗效。

接受治疗的中国受试者(n=389)的平均年龄为43岁（范围：19至79）；49.9％的受试者为男性且所有受试者(100％)均为中国受试者；平均身体质量指数为23.2kg/m2（范围：16.2至35.9kg/m2）；总计59/389名受试者(15.2％)在基线时患有代偿性肝硬化，162/389名受试者(41.6％)有既往HCV治疗经历。在162名有既往HCV治疗经历的受试者中，既往治疗失败的原因为复发/治疗期病毒学失败（38.9％；63名受试者）、无应答（21.0％；34名受试者）和干扰素不耐受（40.1％；65名受试者）。在227名未接受过治疗的受试者中，大多数受试者（89.9％；204名受试者）被视为干扰素适用。

大多数受试者携带IL28BCC等位基因(76.9％)。基线HCVRNA总体平均值(SD)为6.4(0.71)log10IU/mL，80.2％的受试者的基线HCVRNA值?800,000IU/mL；51％（199名受试者）的受试者感染基因型1或6HCV、16％（64名受试者）的受试者感染基因型2HCV以及32％（126名受试者）的受试者感染基因型3HCV。表17按基因型和治疗组列出了应答率。

HCVRNA的分析使用了适于与HighPureSystem结合使用的RocheTaqManV2.0检测，定量限值为25IU/mL。

SVR12是停止研究治疗后12周的持续病毒学应答(HCVRNA

对于缺失的SVR12值，如果其前后值为被称为成功的值（即，“

在所有治疗组中，SVR12率较高，范围为92.2％至95.7％。无论何种治疗，除1人外其他基因型6HCV感染受试者(35/36)均实现了SVR12，94.5％的基因型1HCV感染受试者(154/163)实现了SVR12。对于接受过治疗的基因型1HCV感染受试者，接受12周索磷布韦XxX利巴韦林XxX聚乙二醇干扰素α和24周索磷布韦XxX利巴韦林治疗时的SVR12率分别为90％(38/42)和94％(48/51)。在所有基因型中，21名患者未实现SVR12；20名患者复发，1名基因型2HCV患者在完成治疗之前死亡。

特殊人群中的临床疗效和性

合并感染HCV/HIV的患者－PHOTON1（研究123）

在一项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了12周或24周索磷布韦和利巴韦林治疗在合并感染慢性基因型1、2或3丙型肝炎病毒和HIV1的受试者中的性和疗效。感染基因型2和3病毒的受试者未接受过治疗或接受过治疗，而感染基因型1病毒的受试者之前未接受过治疗。对于未接受过治疗的基因型2或3HCV感染的受试者，治疗持续时间为12周；对于接受过治疗的基因型3HCV感染和基因型1HCV感染的受试者，治疗持续时间为24周。受试者接受400mg的索磷布韦和基于体重的利巴韦林剂量（体重<75kg，剂量为1000mg；体重≥75kg，剂量为1200mg）。受试者未接受过抗逆转录病毒治疗且CD4XxX细胞计数大于500个细胞/mm3，或在病毒学上HIV1受到抑制且CD4XxX细胞计数大于200个细胞/mm3。进入研究时，95％的患者接受过抗逆转录病毒治疗。

等待肝移植的患者－研究2025

在一项评估移植前给予索磷布韦与利巴韦林对预防移植后HCV再感染的性和疗效的开放标签临床研究中，在接受肝移植前感染HCV的受试者中研究了索磷布韦。研究的主要终点为移植后病毒学应答（pTVR，移植后12周HCVRNA

达到米兰标准的肝细胞癌(HCC)受试者，无论感染哪种基因型的HCV，每天均接受400mg的索磷布韦和1000–1200mg的利巴韦林，最长达24周，后来修正为48周或直至接受肝移植时（以先发生者为准）。在接受索磷布韦和利巴韦林的61名受试者中，大多数受试者感染基因型1HCV，44名受试者为CPTA级，17名受试者为CPTB级。在这61名受试者中，44名受试者在接受长达48周的索磷布韦和利巴韦林治疗后接受了肝移植；肝移植时，41名受试者HCVRNA

在24周停止治疗的患者中，根据方案，复发率为11/15。

肝移植受者－研究0126

在一项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了24周索磷布韦和利巴韦林治疗在患有慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植受者中的性和疗效。符合条件的受试者的年龄≥18岁，且他们在筛选之前6至150个月时接受了肝移植。受试者在筛选时的HCVRNA≥104IU/mL，且移植前已有记录证明存在慢性HCV感染的迹象。利巴韦林的起始剂量为每日400mg，分次服用。如果受试者的血红蛋白水平维持在≥12g/dL，则在第2周、第4周及之后每4周增加利巴韦林剂量，直至达到基于体重而定的适当剂量（对于<75kg的受试者，每日剂量为1000mg；对于≥75kg的受试者，每日剂量为1200mg）。第4至24周期间的中位利巴韦林剂量为每日600mg–800mg。

纳入40名受试者（33名感染基因型1HCV，6名感染基因型3HCV，1名感染基因型4HCV），其中35名先前在接受基于干扰素的治疗时治疗失败，16名患有肝硬化。在40名受试者中，28名(70％)实现SVR12：22/33名(73％)感染基因型1HCV的受试者，6/6名(100％)感染基因型3HCV的受试者及0/1名(0％)感染基因型4HCV的受试者。实现SVR12的所有受试者均实现SVR24和SVR48。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果概述－各研究比较

下列表格（表21至表24）列出了2期和3期研究中的剂量相关数据，从而帮助临床医师判定个体患者的方案。

表21：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型1HCV感染的各研究比较

n=实现SVR12应答的受试者人数；N=每组的受试者总数。

a.对于先前接受过治疗的HCV基因型1感染患者，尚无海外3期数据，但对于接受Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素α联合治疗的中国受试者，已获得相关数据（请参见[注意事项]和[临床研究]）。

b.治疗这类患者时，应考虑到索磷布韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗持续时间可能需要超过12周，最长达24周；对于存在一项或多项曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（先前对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗无应答、晚期肝纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B非CC基因型）的亚组，尤为如此。

c.这些是探索性或2期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR率可能会受到患者选择的影响。

d.两项研究的汇总数据。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型2HCV感染的各研究比较

n=实现SVR12应答的受试者人数；N=每组的受试者总数。

a.这些是探索性或2期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR率可能会受到患者选择的影响。

在ELECTRON研究中(N=11)，与索磷布韦XxX利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素α的持续时间为4–12周。

b.在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型3HCV感染的各研究比较

n=实现SVR12应答的受试者人数；N=每组的受试者总数。

a.这些是探索性或2期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR率可能会受到患者选择的影响。

在ELECTRON研究中(N=11)，与索磷布韦XxX利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素α的持续时间为4–12周。

b.在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型4、5和6HCV感染的各研究比较

儿童人群

在一项纳入50名基因型2(n=13)或基因型3(n=37)慢性HCV感染患者的2期开放标签临床试验中评估了索磷布韦在12至<18岁HCV感染患者中的疗效。该试验中的HCV基因型2或3感染患者分别接受12或24周索磷布韦联合利巴韦林治疗。

在50名接受治疗的患者中，中位年龄为15岁（范围：12至17岁）；42％的患者为女性；90％为白人；4％为黑人；2％为亚裔；4％为西班牙裔/拉丁裔；平均身体质量指数为22kg/m2（范围：16至32kg/m2）；18％接受过治疗；66％的基线HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；74％的患者携带非-CCIL28B等位基因（CT或TT）；无患者患有已知的肝硬化。多数患者(69％)通过垂直传播感染。

基因型2患者的SVR12率为100％(13/13)，基因型3患者的SVR12率为97％(36/37)。无患者出现治疗期病毒学失败或复发。1名基因型3HCV感染患者实现SVR4但并未返回接受SVR12访视。