TAK-788是下一代强效选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，经过智能设计和临床调查，旨在抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人类EGFR 2 (HER2)外显子20突变，具有对野生型(WT) EGFR的选择性。 非临床研究显示，其具有抗击EGFR从头突变(包括EGFR外显子20插入和获得性耐药突变T790M)的抗肿瘤活性。2018年10月，进行中的1/2期TAK-788试验将修订，添加了枢纽性延伸队列EXCLAIM，旨在评价TAK-788剂量160毫克、每日一次在伴EGFR外显子20插入的经治患者中的有效性和安全性，该试验正在积极募集中。

TAK-788开发项目首先在非小细胞肺癌(NSCLC)群体中启动，预计将扩展至另外的服务不足的其他肿瘤类型。TAK-788属在研药物，其有效性和安全性尚未确立。

关于ALK+ NSCLC

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% 1,2。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排6,7,8。

在EGFR突变的NSCLC患者中，大约6%的患者为EGFR外显子20插入突变。目前已获批的EGFR TKIs(酪氨酸激酶抑制剂)对非小细胞肺癌患者中常见的EGFR突变有疗效，但对EGFR外显子20插入突变的患者基本上无效。

临床数据

NCT02716116是一项开放标签试验，试验共入组137名NSCLC患者，其中EGFR外显子20插入突变的患者28名。55名患者每日接受一次TAK-788，每次5~180mg(剂量递增试验);剩余72名患者(包括28名EGFR外显子20插入突变患者)每日接受一次TAK-788，每次160mg。

所有患者的人群特征为：中位年龄61岁，71%为女性。75%为白人，14%为亚洲人，6%为黑人，5%为其他种族。94%的患者为腺癌。26%的患者ECOG评分为0，73%的患者ECOG评分为1。

患者的中位治疗方案为3。 4%的患者先前未接受过治疗，23%的患者先前接受过1种治疗方案，25%的患者先前接受过2种治疗方案，48%的患者接受过3种或以上的治疗方案。31%的患者先前接受过EGFR/HER2 TKI治疗，44%的患者先前接受过检查点抑制剂治疗。

71%的患者从不吸烟，29%的患者以前吸烟。47%的患者在基线时有脑转移。

试验结果表明， EGFR外显子20插入突变患者的ORR为43%，PR为43%，SD为43%。疾病控制率为86%，中位PFS为7.3个月。

在EGFR外显子20插入突变的患者中，12名患者在基线时有脑转移，16名患者无脑转移。两组患者(有脑转移 VS 无脑转移)的ORR为25% VS 56%，PR为25% VS 56%，SD为42% VS 44%，疾病控制率为67% VS 100%，中位PFS为3.7个月 VS 8.1个月。

不良反应

所有患者中，最常见的不良反应有：腹泻(74%)、恶心(33%)、皮疹(26%)、呕吐(22%)、食欲下降(22%)、口腔炎(14%)、脂肪酶增加(8%)、淀粉酶增加(8%)。

所有患者中，最常见的3级以上不良反应有：腹泻(12%)、恶心(4%)、口腔炎(3%)、脂肪酶增加(3%)、淀粉酶增加(3%)、呕吐(2%)、皮疹(1%)、食欲下降(1%)。

接受160mg剂量的患者中，最常见的不良反应有：腹泻(85%)、恶心(43%)、皮疹(36%)、呕吐(29%)、食欲下降(25%)、口腔炎(18%)、脂肪酶增加(10%)、淀粉酶增加(8%)。

接受160mg剂量的患者中，最常见的3级以上不良反应有：腹泻(18%)、恶心(6%)、脂肪酶增加(6%)、口腔炎(4%)、淀粉酶增加(4%)、呕吐(3%)、皮疹(1%)、食欲下降(1%)。

TAK-788(每日一次，每次160mg)对EGFR外显子20插入突变的患者具有抗肿瘤活性，患者的ORR为43%，中位PFS为7.3个月;

TAK-788的不良反应与其他EGFR TKIs一致，且是可控的。