博纳吐单抗（Blinatumomab）说明书

通用名：博纳吐单抗
商品名称：Blincyto
全部名称：博纳吐单抗，Blinatumomab，Blincyto

适应症：
适用为费城染色体-阴性复发的或难治性B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病的治疗(ALL)。

用法用量：
用法：
(1) 治疗过程包括2周期的诱导治疗，随后3周期的巩固治疗和4周期的持续治疗。
(2) 诱导或巩固治疗的单个周期包括连续静脉输注28天，随后14天间隔时间（共42天）。
(3) 维持治疗的单个周期包括连续静脉输注28天，随后56天间隔时间（共84天）。
建议第一疗程的前9天和第二疗程的前两天住院治疗。
用药前需用地塞米松预处理。
用量：
(1) 诱导治疗：≥45kg患者，在第一个疗程第1-7天应予以9μg/天，第8-28天予以28μg/天；后续的疗程则第1-28天均为28μg/天；＜45kg患者，在第一个疗程第1-7天应予以5 mcg/㎡/天，第8-28天予以15mcg/㎡/天；后续的疗程则第1-28天均为15mcg/㎡/天；
(2) 巩固治疗及维持治疗：≥45kg患者，第1-28天均为28μg/天；＜45kg患者，第1-28天均为15mcg/㎡/天。
使用静脉泵以保证恒定流速予以持续静脉输注治疗。

不良反应：
>10%:
心血管疾病：水肿（18%）、低血压（≤14%）、心律不齐（12%-14%）
中枢神经系统：神经毒性（65%）、头痛（23%-39%）、寒战（≤28%）、失眠（≤18%）、失语症（≤12%）
皮肤科：皮疹（12%-16%）
血液和肿瘤：绝对淋巴细胞计数下降（3级或4级：80%）、中性粒细胞减少（15%-31%；≥3级：15%-28%）、贫血（≤25%；≥3级：19%）、血小板减少（10%-21%；≥3级：6%-18%）、血清免疫球蛋白下降（≤18%；可能包括IgA、IgG、IgM）、白细胞减少（8%-14%；≤3级：7%-9%）
肝脏：血清转氨酶升高（9%-15%），血清ALT（谷丙转氨酶）升高（3/4级：11%）
超敏反应：细胞因子释放综合征（7%-15%）
感染：感染（28%-39%）、菌血症（≤25%）、机会性感染（≤25%）、败血症（≤25%）、严重感染（≤25%）、细菌感染（≤14%）、病毒感染（≤11%）
局部反应：导管感染（≤25%）
神经肌肉和骨骼：震颤（<31%；可能包括原发性震颤、故意震颤、静息性震颤）、背痛（<12%）
呼吸系统：肺炎（≤25%）、咳嗽（13%）
其他：发热（55%-91%），输液相关反应（30%-77%）
1% -10%:
心血管：感染性休克（≥2%）
中枢神经系统：脑部疾病（＜10%）、头晕（＞10%）、癫痫（≥2%）
内分泌代谢：体重增加（≤10%）
血液和肿瘤：发热性中性粒细胞减少（≥2%）
肝脏：血清AST（谷草转氨酶）升高（3/4级: 8%），血清胆红素升高（3/4级: 5%）
免疫：抗体发展（<2%；多数被中和）
感染：真菌感染（≤10%）、葡萄球菌感染（≥2%）
未定义频率：
心血管：毛细血管渗漏综合征，胸部不适，胸痛，循环性休克，潮红，高血压，高血压危象，周围性水肿
中枢神经系统：精神状态改变、认知功能障碍、意识错乱、颅神经功能障碍（包括面神经紊乱、三叉神经紊乱）、抑郁、注意力障碍、协调障碍、嗜睡、平衡障碍、面部轻瘫、体温过高、感觉减退、意识障碍、记忆减退、非心脏性胸痛、疼痛、第六神经麻痹、言语障碍、自杀意念
皮肤科：过敏性皮炎、多形性红斑、荨麻疹
内分泌代谢：潮热、低血容量性休克
血液和肿瘤：血液学异常（吞噬性组织细胞增多症）、低血球蛋白血症、白细胞增多症、淋巴结肿大、肿瘤溶解综合征
肝脏：血清碱性磷酸酶升高

禁忌：
对博纳吐单抗或产品制剂中任何成分的超敏反应。

注意事项：
骨髓抑制：已报告有中性粒细胞减少，包括危及生命的发作。在整个治疗过程中监测血液计数；如果出现长期中性粒细胞减少，可能需要中断治疗。贫血和血小板减少也可能发生。
肝毒性：在治疗过程中可能会出现肝酶（与CRS（心肾综合征 Ⅰ型）相关或与CRS无关）的短暂升高。在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，酶升高的中位时间为3-19天；在少数患者中观察到3级或更高的升高。在基线和治疗期间监测ALT、AST、GGT和总胆红素。如果转氨酶大于5倍ULN（正常值上限）或总胆红素大于3倍ULN（正常值上限），则中断治疗。
感染：大约四分之一的临床试验中的患者（可能危及生命或致命）报告了严重感染，如败血症、肺炎、菌血症、机会性感染和导管相关感染。适当时考虑使用预防性抗生素，并密切监测感染的迹象/症状。如有感染，应及时治疗。
白质脑病：据报道有白质脑病（如MRI所见），特别是在那些接受过颅照射和抗白血病化疗（如大剂量甲氨蝶呤、鞘内阿糖胞苷）治疗的患者中。
胰腺炎：据报道，在上市后治疗中，接受博纳吐单抗联合地塞米松治疗的患者发生了致命的胰腺炎病例。监测胰腺炎的迹象/症状；可能需要中断或停止治疗。
肿瘤溶解综合征：已观察到危及生命或致命的肿瘤溶解综合征（TLS）。实施预防TLS的措施（例如，治疗期间的预处理无毒细胞减少和水合作用）。监测TLS的体征/症状（如急性肾功能衰竭、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症或高磷血症）；可能需要中断或停止治疗。
疫苗：在博纳吐单抗开始前、治疗期间和治疗最后一个周期后免疫系统恢复之前，至少2周内不建议接种活病毒疫苗。
对驾驶和使用机器的能力的影响：建议患者在使用博纳吐单抗时不要驾驶和从事危险的职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机器。
因苄醇防腐剂而导致小儿严重不良反应的风险：对于体重不足22公斤的患者，使用不含防腐剂的盐水配制的博纳吐单抗。

贮藏：
将博纳吐单抗和IV（静脉推注）溶液稳定剂小瓶存放在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏的原始包装中，并避光直至使用。 不要冷冻。博纳吐单抗和IV（静脉推注）溶液稳定剂小瓶在室温下23°C至27°C（73°F至81°F）下可以在原始纸箱中最多保存8小时，以防光照。
作用机制：
博纳吐单抗是一个双特异性指向CD19 CD3 T-细胞衔接器结合至B-系来源细胞表面上表达的CD19和在T细胞的表面上表达CD3。通过在T-细胞受体(TCR)复合物上CD3与良性和恶性B细胞上CD19连接激活内源性T细胞。博纳吐单抗介导T细胞和肿瘤细胞间突触的形成，细胞粘附分子的上调，细胞溶解蛋白的生产，炎性细胞因子的释放，和T细胞的增殖，导致CD19+细胞重新定向溶解。
安全与疗效：
博纳吐单抗Blincyto(Blinatumomab)是双特异性CD19定向CD3 T细胞衔接免疫疗法, 结合在B细胞来源的细胞表面上表达的CD19和在T细胞表面上表达的CD3, 博纳吐单抗是首个, 也是唯一被批准的T细胞衔接（BiTE）免疫疗法治疗ALL（白血病）和MRD（最小残留病灶）。
在一项单臂临床研究里，博纳吐单抗在对MRD（最小残留病灶）阳性ALL（白血病）患者的治疗中展示了其良好的疗效。这些患者曾有1到2次完全缓解，但仍然有癌细胞残留在骨髓中，比例约占细胞总数的千分之一。经过治疗后，即便是能从10000个细胞里挑出1个细胞的高精度检测，也无法在患者体内检测出MRD（最小残留病灶），证实了博纳吐单抗的效果。总体来看，有70%的患者再也检测不出MRD（最小残留病灶），超过一半的患者已在病情缓解中存活了22.3个月。

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