达沙替尼（施达赛）说明书

通用名称：达沙替尼

商品名称：施达赛

全部名称：达沙替尼,施达赛,Dasatinib,Spryce,Dasanix

【适应症】

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

【规格】

50mg,100mg

【用法用量】

应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。

PH+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg,每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。

PH+加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服（见【注意事项】）

片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。

治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）后停止治疗的影响进行研究。

推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。

剂量递增：

在成年Ph+CML患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期（加速期和急变期）CML患者，可以将剂量增加至90mg,每日2次。

不良反应发生时的剂量调整：

骨髓抑制：

在临床试验中，骨髓抑制可以通过下列手段来处理：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制（如嗜中性粒细胞减少症状持续超过7天）的可使用造血生长因子。

非血液学不良反应：

如果在达沙替尼用药过程中发生了重度飞血液学不良反应，那么必须停止治疗，直至事件解决。随后，治疗可以以适当降低后的剂量重新开始，剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。

儿童患者：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】）“药效学特点”）。

老年患者：在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。

肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用于肝功能损害的患者（见【注意事项】和【药代动力学】）。

肾功能损害：尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验（实验排除了血清肌酐浓度>1.5倍正常上限的患者）。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%，因此，肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。

【注意事项】

临床相关的相互作用

达沙替尼是细胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制剂。因此，当与其它主要通过CYP3A4代谢或能够调节CYP3A4活性的药物同时使用时，有可能会出现相互作用（见【药物相互作用】）。

达沙替尼与能够强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂（见【药物相互作用】）。

达沙替尼与可以诱导CYP3A4的药物（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂，也称为圣约翰草）同时使用可大大降低达沙替尼的暴露，这可能会增加治疗失败的风险。因此，接受达沙替尼治疗的患者，应该选择那些对CYP3A4酶诱导较少的药物进行联用（见【药物相互作用】）。

达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。因此，当达沙替尼与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类（麦角胺、双氢麦角胺）（见【药物相互作用】）。

达沙替尼与组胺-2（H2）拮抗剂（例如法莫替丁）、质子泵抑制剂（例如奥美拉唑）或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低达沙替尼的暴露。因此，不推荐同时使用H2拮抗剂和质子泵抑制剂，同时，氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给与达沙替尼前至少2小时，或2小时后给药（见【药物相互作用】）。

重要不良反应

骨髓抑制：

达沙替尼治疗会伴随有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。进展期CML或Ph+ ALL患者中，这些事件比慢性期CML患者更为常见。前2个月内应每周进行一次全血细胞计数，随后每月一次，或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的，通过暂时停用达沙替尼或降低剂量即可（见【用法用量】和【不良反应】）。

在一项针对慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受70mg，每日2次治疗的患者中3级或4级的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治疗的患者更为常见。

出血相关事件：

在所有临床研究中，重度中枢神经系统（CNS）出血的发生率为<1%。有8个病例出现了致死性后果，其中6个病例均与通用毒性标准（CTC）的4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症（见【不良反应】）。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响。

服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除。在随后的试验中，如果患者的血小板计数]50,000-75,000/mm3]，那么允许本品与抗凝剂、乙酰水杨酸和非甾体抗炎药（NSAID）同时使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂，那么应当谨慎。

体液潴留：

达沙替尼治疗会伴有体液潴留。在所有临床研究中，3级或4级体液潴留的发生率为10%，其中包括3级或4级胸腔积液和心包积液发生率分别为7%和1%。3级或4级腹水和全身水肿的发生率均[1%。3级或4级肺水肿的发生率为1%。出现提示胸腔积液症状（例如呼吸困难或干咳）的患者应当进行胸部X线的评价。重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂和短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行严密的观察。在两项III期的剂量优化研究中，每日1次方案组患者中体液潴留的发生率要低于每日2次方案组（见【不良反应】）。

QT间期延长：

体外数据表明，达沙替尼有可能会延长心室复极（QT间期）（见【药理毒理】“临床前安全性数据”）。在II期临床试验中接受达沙替尼治疗的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc间期（QTcF）自基线的平均改变为4-6msec；所有自基线平均改变的95%置信区间的上限均[7msec（见【不良反应】）。在临床试验中接受达沙替尼的2,182例患者中，14例（<1%）患者报告了QTc延长的不良反应。21例（≤1%）患者的QTcF>500msec。达沙替尼应当慎用于出现或可能出现QTc延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性QT延长综合症的患者、正在服用抗心律失常药物或其它可以导致QT延长药物的患者，以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。

具有未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。

充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：

接受达沙替尼治疗的258例患者中有5.8%报告心脏不良反应，其中包括1.6%的患者报告心肌病、充血性心力衰竭、舒张功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗。

乳糖

100mg日剂量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日剂量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。

【禁忌】

对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

目前尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性（见【药理毒理】）。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。

哺乳

目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。

【儿童用药】

由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】）

【老年用药】

在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察。

【药物相互作用】

可能增加达沙替尼血浆浓度的活性成分[/u]

体外研究表明，达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。

根据体外实验的结果，在临床相关的浓度下，达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究来评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及其临床意义尚不详。

可能降低达沙替尼血浆浓度的活性成分

当达沙替尼在每晚给予600mg的利福平（强效CYP3A4诱导剂），连续给药8天后，达沙替尼的AUC降低了82%。其它能够诱导CYP3A4活性的药物（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂例如圣约翰草）可能也会增加达沙替尼代谢并降低达沙替尼的血浆浓度。因此，不推荐强效CYP3A4诱导剂与达沙替尼同时使用。在适合接受利福平或其它CYP3A4诱导剂的患者中，应当使用其它酶诱导作用较低的药物。

组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂：

长期使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂（例如法莫替丁和奥美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能会降低达沙替尼的暴露。在一项针对健康受试者的单次给药研究中，在单次给予本品前10小时给予法莫替丁可使达沙替尼暴露降低61%。在接受本品治疗的患者中，应当考虑使用抗酸药替换H2拮抗剂或质子泵抑制剂（见【注意事项】）。

抗酸药：

非临床数据证实，达沙替尼的溶解度依赖于pH值。在健康受试者中，氢氧化铝/氢氧化镁抗酸药与本品同时使用可使单次给予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，当在单次给予本品前2小时给予抗酸药时，未观察到达沙替尼的浓度或暴露发生相关的变化。因此，抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用（见【注意事项】）。

血浆浓度可被达沙替尼改变的活性成分

达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。在一项针对健康受试者的研究中，单次给予100mg的达沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一种CYP3A4底物）的AUC和Cmax分别增加20%和37%。不能排除多次给予达沙替尼后会增加这种作用的可能性。因此，当达沙替尼与已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类（麦角胺，双氢麦角胺）（见【注意事项】）。

体外研究数据表明，达沙替尼具有与CYP2C8底物（如格列酮类）相互作用的潜在风险。

【药物过量】

临床研究中本品过量仅限于个案病例。2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于达沙替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制（见【注意事项】），摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。

动物急性用药过量与心脏毒性相关。心脏毒性证据包括啮齿类动物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）单次给药后出现的心室肌坏死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）单次给药后出现的收缩压和舒张压升高的趋势。

【药理毒理】

药效学特点

药物治疗学分组：蛋白激酶抑制剂，ATC编码：L01XE06

达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。

体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通道，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。

在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展，同时延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。

【药代动力学】

基于229例健康成年受试者和106例患者（包括22例中国患者）评价了达沙替尼的药代动力学。

吸收：

达沙替尼经口服后可被快速吸收，在0.5-3小时内达到峰值浓度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的剂量范围内，平均暴露（AUCτ）的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5-6小时。

来自健康受试者的数据表明，在高脂饮食30分钟后单次给予100mg的达沙替尼可使达沙替尼的平均AUC增加14%。服用达沙替尼30分钟前给予低脂饮食可使达沙替尼的平均AUC增加21%。所观察到的食物作用并不能代表与临床相关的暴露的改变。

分布：

在患者中，达沙替尼具有较大的表观分布容积（2,505L），表明该药物可以广泛地分布于血管外。体外试验表明，达沙替尼在临床相关的浓度下与血浆蛋白结合率大约为96%。

代谢：

达沙替尼在人体被广泛地代谢，有多个酶参与了代谢产物的形成。在接受100mg的[[sup]14[/sup]C]标记的达沙替尼的健康受试者中，原形达沙替尼占血浆中循环放射性的29%。血浆浓度和在体外测定的活性表明，达沙替尼的代谢产物不太可能在所观察到的药物药理学活性中发挥主要作用。CYP3A4是主要负责达沙替尼代谢的酶。

达沙替尼是CYP3A4的一种较弱的时间依赖性抑制剂。在临床相关的浓度下，达沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。达沙替尼不是人类CYP酶的诱导剂。

清除：

该药主要通过粪便清除，大部分是以代谢产物的形式。单次口服[[sup]14[/sup]C]标记的达沙替尼后，大约89%剂量在10天内清除，其中分别有4%和85%放射性从尿液和粪便中回收。原形的达沙替尼分别占尿液和粪便中剂量的0.1%和19%，其余的剂量为代谢产物。

肝肾功能损害：

一项达沙替尼单剂量药代动力学研究本品对肝功能损害的影响，该研究比较了8名中度肝损害受试者接受50mg剂量，5名重度肝损害受试者接受20mg剂量，其剂量相当于健康受试者接受70mg剂量。对于相当于调整剂量为70mg的中度肝损害受试者，其达沙替尼平均Cmax和的AUC与正常肝功能受试者相比，分别减少了47%和8%。对于相当于调整剂量为70mg的重度肝损害受试者，其达沙替尼平均Cmax和的AUC与正常肝功能受试者相比，分别减少了43%和28%（见【用法用量】和【注意事项】）。

达沙替尼及其代谢产物很少通过肾脏清除。

【贮藏】

遮光，密封，常温（10-30℃）保存。